Från studier av celler på molekylnivå till diagnostiskt test för antibiotikaresistens
2017-10-10
Professor Johan Elfs forskargrupp har utvecklat metoder som gör att det går att studera livsprocesser i realtid på molekylnivå. Med avstamp i den kunskapen har forskarna tagit fram ett diagnostiskt snabbtest för antibiotikaresistens vid urinvägsinfektion.
Cirka 20 procent av all antibiotika som skrivs ut i Sverige gäller urinvägsinfektioner. Det test som nu prövas på två vårdcentraler i Uppsala förväntas ge svar på vilken antibiotika som biter på infektionen på bara 30 min. Det kan både göra behandlingen mer träffsäker och mota utvecklingen av antibiotikaresistens.
– Jag tycker att det är extra kul eftersom det diagnostiska testet är ett så tydligt exempel på värdet av den fria grundforskningen, säger Johan Elf vars forskargrupp utvecklat tekniken som testet bygger på.
Johan Elf är fast förankrad i naturvetenskaplig grundforskning. Med hjälp av vidareutvecklingar av den mikroskopiteknik som belönades med Nobelpriset i kemi 2014 har han gjort flera uppmärksammade upptäckter om livets minsta byggstenar. Att det hans forskargrupp gör skulle vara direkt användbart var inte alls planerat.
– Vi försöker framförallt förstå hur livsprocesserna fungerar på molekylnivå. Sådan forskning är i och för sig en förutsättning för medicinska tillämpningar, men inte nödvändigtvis på kort sikt.
Johan Elfs forskargrupp jobbar på ett traditionellt sätt med att göra modeller, förutsägelser och experiment. Det som särskiljer gruppen från många andra biologigrupper är att modellerna är baserade på fysik, förutsägelserna är kvantitativa och mätningarna kräver hemmabyggda mikroskop för att bli tillräckligt noggranna. Det nyaste, Minflux-mikroskopet, har forskargruppen utvecklat tillsammans med Stefan Hells grupp i Göttingen. Det tog fem år. I början av 2017 beskrev de i Science hur denna nya typ av mikroskop gör det möjligt att just studera vad enstaka molekyler gör i levande celler på tidskalan av en hundratusendels sekund.
– Eftersom vi utvecklar teknikerna för att studera grundläggande biologiska processer i ofarliga bakterieceller brukar det inte vara så lätt att förklara vad det ska vara för nytta med det.
Det var villkoren i ett forskningsanslag från Stiftelsen för strategisk forskning (SSF) som fick Johan Elf att alls bry sig om vilken nytta det kan finnas i hans forskning. Tre procent av forskningsanslaget är nämligen öronmärkt för nyttiggörande och samtidigt ingick ett erbjudande om mentorskap.
– Från början kändes det inte så bra med de här villkoren, särskilt inte att pengarna var öronmärkta till annat än forskning. Jag fick dock chansen att lära känna en mycket kompetent och insiktsfull person, Ove Öhman, som är insatt i biotech-världen. Vi kom bra överens. Vi kom också snabbt fram till att det inte finns något kommersiellt intresse för våra tidigare forskningsmetoder. De är alldeles för komplicerade och dyra, oavsett hur kraftfulla de är.
Under samma tid diskuterade Johan Elf möjliga forskningssamarbeten med kollegan Dan Andersson, professor i mikrobiologi, som bland annat arbetar med antibiotikaresistens. Tillsammans kom de fram till att det är intressant att studera cell-till-cell-variationer i tillväxthastighet vid låga doser av antibiotika. Frågan var om det skulle gå att förstå något om hur antibiotikaresistens uppstår och varför vissa bakterier blir resistenta och andra inte. Detta experiment var en av Johan Elfs doktorander, Özden ”Ozzy” Baltekin, särskilt intresserad av. Han hade redan utvecklat mikroflödeskanaler för att mäta tillväxthastighet för många enskilda bakterier i syfte att studera evolution.
– Redan i Ozzys första experiment var det tydligt att vi kunde se hur antibiotika påverkade bakterierna på bara några minuter. Framförallt var det så tydligt reproducerbara skillnader mellan olika antibiotika att det var uppenbart att mätmetoden hade bättre tidsupplösning än hur snabbt bakterierna själva reagerade på antibiotikan.
Johan Elf och hans kolleger förstod genast att det borde gå att göra ett diagnostiskt snabbtest för att se om bakterierna som infekterat en patient är resistenta eller inte. Framförallt var det en enkel mätning. Ett vanligt mikroskop, ett mikrofluidiskt platschipp och lite statistik var vad som behövdes. Att chippet är mikrofluidiskt innebär att vätska kan passera i mikroskopiskt små kanaler. Ett chipp innehåller sammanlagt 4 000 kanaler, så små att det fastnar en bakterie i varje. I hälften av kanalerna tillsätts sedan antibiotika och efter bara några minuter går det att se om antibiotikan hämmar tillväxten eller inte. Resultaten, som för första gången visar att det går att göra ett antibiotikaresistanstest på mindre än 30 minuter, publicerades i slutet av sommaren i den amerikanska tidskriften Proceedings of the National Academy of Sciences.
Men även om forskarna kan se hur fort ett antibiotikum påverkar en bakteriecell i labbet är det en komplicerad väg till ett enkelt och billigt rutintest som kan hjälpa patienter på en vårdcentral, berättar Johan Elf.
– Det är också ett projekt som passar bättre att driva i ett företag än på universitet. UU Innovation och UU Holding har gett bra hjälp. Men utan Oves stöd och Ozzys entusiasm hade företaget inte blivit verklighet.
Nu utvecklas snabbtestet vidare i företaget Astrego Diagnostics AB. Johan Elf är en av grundarna, men arbetar inte i företaget. Det gör däremot de andra två grundarna. Ove Öhman är vd och och Özden Baltekin är Chief Scientific Officer. UU Holding är delägare och bolaget lyckades även tidigt att attrahera andra investerare. Totalt har Astrego cirka tio personer som utvecklar mikroflödeschippet och testar det på patientmaterial på vårdcentral. Hälften av personalstyrkan är disputerade från Uppsala universitet och hälften kommer från Uppsalas biotechindustri.
– Jag hoppas att Astrego kan ha utvecklat ett första användarvänligt test för urinvägsinfektioner om ett par år. Det är förstås oerhört tillfredsställande om vi kan bidra till att patienterna får antibiotika som biter direkt och att sjukvården samtidigt kan undvika bredspektrumantibiotika.
Text: Lisa Thorsén
Johan Elfs forskargrupp har vid sidan av Stiftelsen för strategisk forskning även stöd från Knut och Alice Wallenbergs stiftelse, European Research Council, ERC och Vetenskapsrådet.